Tentativas recentes de desenvolvimento de fármacos contra o Alzheimer

Figura 1: Progressão da DA - comparação entre um cérebro saudável, um cérebro de paciente com DA em estágio inicial (TNC leve), e um com DA avançada (TNC grave).

Fonte: Adaptado de Informasus/UFSCar (2021).

Atualmente, apenas um fármaco contra DA encontra-se aprovado pela agência regulatória de medicamentos do Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Este é o Donanemabe (Kisunla) aprovado em abril de 2025. Desenvolvido pela empresa Eli Lily, consiste em uma proteína de defesa (anticorpo) que se liga a estruturas existentes no cérebro de pacientes com DA (placas beta amiloides) e que causam danos aos pacientes.

Estas placas são prejudiciais ao cérebro humano pois, se livres (não ligadas ao anticorpo medicamento), matam células importantes: os neurônios. Estas placas são consideradas os principais marcadores específicos precoces dessa doença, ou seja, quando presentes no cérebro de um paciente permitem o diagnóstico da DA antes mesmo dos sintomas aparecerem. O prejuízo que estas estruturas causam pode chegar a ser, por exemplo, reduzido em até 35% pelo uso do medicamento nas primeiras fases da doença. O Kisunla deve ser administrado diretamente nas veias do paciente todo mês. No entanto, apesar da aprovação, o medicamento ainda não está sendo amplamente comercializado e aguarda acordo para disponibilidade no SUS [3].

Existe ainda no mundo um segundo medicamento. Este já foi aprovado para uso nos Estados Unidos, mas ainda não foi solicitado pelo fabricante a autorização à ANVISA. É chamado Lecanemabe (Leqembi) e foi no ano passado pela agência americana. Desenvolvido pelos laboratórios Eisai e Biogen, age da mesma forma. Consiste em anticorpo contra placas amiloides; no entanto, age na fase intermediária de sua formação, reduzido o número de placas formadas. Retarda, assim, a progressão da doença em 27% nas manifestações iniciais. Da mesma maneira que Donanemabe, essa mediação é aplicada nas veias do paciente e ainda não está disponível no mercado nacional [4].

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Paralelamente, tem-se outras abordagens muito importantes para a construção de novos fármacos. Dentre elas, destaca-se aquelas focadas na proteína Tau. Esta proteína existe nos neurônios associadas ao arcabouço proteico que sustenta e da forma à célula: o citoesqueleto; mais especificamente, está associadas a filamentos chamados microtúbulos dentro dos neurônios. Em pacientes DA, alterações na proteína Tau resultam em modificações estruturais causando a formação de emaranhados chamados neurofibrilares: agregados anormais dentro dos neurônios. Tal evento favorece a morte das células neuronais, causando, assim como as placas amiloides, neurodegeneração nos pacientes. Alguns exemplos desses fármacos que agem diretamente nessa proteína são o Zagotenemabe (anticorpo que se liga à proteína Tau diminuindo sua agregação) e o Semorinemabe (que inibe as modificações da estrutura da Tau, diminuindo a formação de aglomerados) [5].

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Além destas abordagens mais clássicas para tratamento da DA, há ainda estudos envolvendo outras estratégias, como a modulação do sistema de defesa (sistema imune) baseadas na diminuição da inflamação cerebral no paciente com DA. No sistema nervoso central (cérebro e medula), existe um tipo celular que funciona como as principais células do sistema imunológico, as microglias. No entanto, quando muito ativadas, se tornam um problema pelo excesso de inflamação gerado como consequência. Nesse cenário, o anticorpo AL002 (medicamento experimental) se mostrou capaz de diminuir a inflamação [6, 7]. Nesta mesma linha, o Pepinemab age também impedindo a super ativação da microglia, ou seja, do sistema imune neuronal, para preservação da funcionalidade do cérebro [8].

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Há também estudos que envolvem compostos naturais e suas propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras. Compostos como alcaloides, chalconas, flavonoides e cumarinas, presentes em plantas, são amplamente estudados principalmente pela habilidade de inibição de proteínas que aceleram velocidades de reações (enzimas) importantes no processo de desenvolvimento da DA [9].

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É importante ressaltar que, atualmente, uma infinidade de fármacos para Alzheimer estão sendo desenvolvidos, visando várias abordagens diferentes e até mesmo abordagens conjuntas para melhor tratamento da DA. No entanto, todos apresentam efeitos colaterais relevantes, até mesmo o já aprovado citados anteriormente. Vários medicamentos anteriores como Aducanumabe (Aduhelm) [10] e Solanezumabe [11] foram retirados do mercado justamente por seus efeitos indesejados serem mais prejudiciais que suas possíveis contribuições neuroprotetoras. Outros como o Gantenerumabe não ofereceram o resultado esperado [12].

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Portanto, a produção de novos medicamentos envolve uma complexidade de estudos que duram anos, e requer ainda mais atenção quando se lida com doenças tão difíceis e desafiadoras de tratar-se como a DA. No Brasil, estes novos medicamentos também enfrentam desafios estruturais e socioeconômicos. Isto porque: 1) a grande maioria dos pacientes recebe seu diagnóstico em fases mais avançadas da doença: momento no qual o medicamento disponível não age de maneira otimizada (ele atua em estágio inicial); 2) a infraestrutura hospitalar disponível para grande parte da população não é adequada para acompanhamento tanto da progressão da doença como do tratamento; 3) o custo final do medicamento é geralmente muito elevado, pela alta tecnologia aplicada em seu desenvolvimento (o que impede de atender-se a toda a população que necessita através do Sistema Único de Saúde (SUS)).

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Portanto, no cenário atual, as tentativas de desenvolvimento de fármacos para o Alzheimer resultaram até o momento em uma opção com resultados aceitáveis e autorizada para comercialização no Brasil. Porém, para uso em estágios iniciais da DA. No entanto, existem vários estudos em andamento visando oferecer novas possibilidades. As diversidades de opções terapêuticas e suas possíveis associações entre elas no futuro representam uma nova esperança para os pacientes. Espera-se que cada vez mais, com o avanço dos estudos, a construção de um tratamento amplamente eficaz para DA se torne realidade nos próximos anos.